Планирование многостадийных синтезов./ Органическая химия

Анализ ретронов типа I

Расчленение 1,1-ретрона всегда приводит к карбонильной группе или ее аналогу:

Основные случаи расчленения 1,1-ретрона приведены на схеме 2.

Схема 2. Расчленения 1,1-ретрона.

Иногда в анализе полезно 1,2-ретрон превратить в 1,1-ретрон с помощью трансформа FGI, как, например, в случае ТМ26.

Анализ

Синтез [56]

Другой аналогичный пример 1,1-ретрона, сводящегося к карбонильному соединению - анализ -аминокислот.

Анализ

Синтез (реакция Штреккера) [57]

Анализ 1,2-ретрона лучше всего базировать на спиртах. Для этого, прежде всего с помощью трансформа FGI необходимо получить концевую ОН-группу. Наиболее продуктивной тактикой дальнейших расчленений является трансформ раскрытия оксиранового (эпоксидного) цикла. В случае -замещенных карбонильных соединений прибегают к тактике -галогенирования или -алкилирования кетона (схема 3).

Схема 3. Расчленения 1,2-ретрона.

Структурным фрагментом многих лекарственных препаратов являются производные 2-диалкиламиноэтанолов, например:

Их синтез основан именно на раскрытии цикла окиси этилена.

Рассмотрим аналог азотистого иприта ТМ28 - противоракового препарата, действие которого основано на прерывании синтеза белка за счет выраженной способности ТМ28 алкилировать группы ОН и NH₂ (анхимерное содействие атома N). В соответствии со сказанным выше, вначале следует применить трансформ FGI, так как в молекуле ТМ28 присутствует 1,2-ретрон (выделенные связи).

Анализ

Полученное соединение также содержит 1,2-ретрон. Для того чтобы использовать тактику, базирующуюся на окиси этилена, следует вначале прибегнуть к трансформу этерификации (RGD):

Мы пришли к доступным соединениям - окиси этилена и антраниловой кислоте. Теперь можно написать схему синтеза. Удивительно, но синтез оказывается намного проще, чем можно было предположить, взглянув на формулу ТМ28.

Синтез [58]

Здесь уместно сделать замечание относительно реакций внутримолекулярной циклизации. Такие реакции термодинамически выгодны.

Циклизация происходит легко, поскольку этому благоприятствует энтропийный фактор (увеличение числа частиц).

Продуктивные расчленения 1,3-ретрона

могут быть проведены только на "карбонильном уровне", т.е. одной из групп Х, Y должен быть карбонильный атом О (либо атом N цианогруппы). Основной тактикой при этом является трансформ Михаэля.

Так, при анализе соединения ТМ29 вначале следует перейти именно на "карбонильный уровень". Дальнейшее расчленение после этого очевидно.

Анализ

Акрилонитрил - доступное соединение, и синтез наиболее рационально базировать на нем.

Синтез [59]

            На базе производных акриловой кислоты можно проводить расчленения и других соединений, в которых, на первый взгляд, не виден 1,3-ретрон. Полезно помнить об эквивалентности (в плане синтеза) таких групп:

С этой точки зрения к 1,3-ретрону сводится анализ ТМ23 - лекарственного препарата, обладающего ноотропным действием. Если мы увидим, что аминогруппа в ТМ30 сводится к нитрилу, то дальнейший ход анализа становится понятным.

Анализ

Учитывая, что акриламид - доступное соединение, синтез ТМ30 можно представить следующей схемой.

Синтез [60]

Большие возможности в анализе 1,3-ретрона предоставляет использование медьорганических реагентов. В соединении ТМ31 связи С-С, входящие в состав 1,3-ретрона, выделены:

Анализ

Синтез [61]

К тому же исходному соединению приводит анализ анальгетика - соединения ТМ32. Начиная с расчленения наиболее лабильной связи, мы приходим к 1,1-ретрону - ретрону Гриньяра. Расчленение этого ретрона приводит к 1,3-рeтрону.

Анализ

Тогда синтез ТМ32 будет выглядеть следующим образом.

Синтез [62]

Поскольку 2-циклогексенон (30) часто встречается как исходное соединение во многих синтезах, полезно запомнить методы его получения.

Расчленение 1,3-ретрона можно проводить также, основываясь на реакции карбокуприрования алкинов.

Анализ

Синтез [66]

Не следует забывать и о классическом варианте анализа 1,3-дикарбонильного ретрона, основанном на сложноэфирной конденсации либо на конденсации по Кляйзену: