Планирование многостадийных синтезов./ Органическая химия

Использование защитных групп в синтезе

В многостадийном синтезе, как правило, приходится иметь дело с полифункциональными соединениями. При этом возникают две проблемы.
1) Не все функциональные группы совместимы в одной молекуле. Так, например, эфир -аминокислоты неустойчив - он легко образует гетероцикл (дикетопиперазин) наряду с полимером:

Нельзя получить магний- или литийорганическое соединение, содержащее в молекуле карбонильную функцию, и т.д.

2) Один и тот же реагент может взаимодействовать с разными функциональными группами.

В рассмотренных ситуациях используют избирательную блокаду тех или иных функциональных групп, создавая так называемые защитные группы, маскирующие данную функцию. Так, например, реакция Кневенагеля между ванилином и малоновой кислотой осложняется другими реакциями, связанными с наличием фенольной ОН-группы. Поэтому ОН-группу ванилина блокируют, "защищают" [77].

Таким образом, задача использования защитных групп включает два момента: создание защитной группы и удаление, после проведения необходимых изменений в молекуле.

Одну и ту же функциональную группу можно защитить различными способами.  Вот, например, некоторые способы создания и удаления защитных групп для спиртов:

Конкретную защитную группу выбирают с учетом реагентов и условий реакции так, чтобы в этих условиях защитная группа не разрушалась.

Например, группа ТНР устойчива в щелочных условиях (рН 6-12), но неустойчива к водным растворам кислот и к кислотам Льюиса. ТНР группа относительно устойчива к действию нуклеофилов и металлоорганических соединений, к гидридам, гидрированию и действию окислителей.

Одной из наиболее популярных защитных групп для спиртов является трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) группа. Эфиры спиртов с этой группой устойчивы к действию многих реагентов, причем защитная группа легко удаляется в условиях, не затрагивающих другие функциональные группы. TBDMS защита приблизительно в 10⁴ раз более устойчива к гидролизу, чем триметилсилильная (TMS) защита.

Здесь нет нужды подробно останавливаться на использовании различных защитных групп, поскольку в настоящее время имеются исчерпывающие монографии на эту тему [78, 79]. Большое достоинство монографий [79] - наличие в них корреляционных таблиц, позволяющих предсказать поведение данной защитной группы в тех или иных условиях.

Сейчас выработаны определенные стратегии, позволяющие использовать защиту различных групп в процессе данного синтеза. Эти подходы изложены в обзоре [80].

В настоящее время выделяют две основные стратегические линии при использовании защитных групп: а) принцип "ортогональной стабильности" и б) принцип "модулированной лабильности". Эти принципы относятся к тем случаям, когда в процессе синтеза одновременно используются несколько различных защитных групп.

Принцип ортогональной стабильности  требует, чтобы каждая из используемых защитных групп удалялась в таких условиях, в которых остальные защитные группы остаются без изменений. В качестве примера можно привести сочетание тетрагидропиранильной, бензоильной и бензильной групп.

При таком подходе данную защитную группу можно удалить на любой стадии синтеза.

Принцип модулированной лабильности подразумевает, что все используемые защитные группы удаляются в сходных условиях, но с различной легкостью, например:

При этом наименее кислотно-чувствительную метоксиметильную защитную группу нельзя удалить, не затронув остальные защитные группы.

В настоящее время в арсенале химика-синтетика имеется большое число различных защитных групп. Однако, синтез надо стремиться планировать так, чтобы обойтись либо совсем без защитных групп, либо свести их применение к минимуму. Здесьуместнопривестиоченьважнуюфразуизобзора [80]: "The best protecting group is no protecting group".("Самая лучшая защитная группа - отсутствие защитной группы")

Следует помнить, что использование защитных групп в синтезе требует дополнительных операций. Это удлиняет и удорожает синтез. Кроме того, применение защитных групп, как правило, отрицательно сказывается на выходе целевого продукта.

Как уже было сказано, в ходе анализа надо использовать как можно больше стратегических подходов. Однако, часто одна из стратегических линий оказывается основной, определяющей в анализе (и, соответственно, в синтезе). Рассмотрим в качестве примера анализ молекулы луцидулина - алкалоида, содержащегося в некоторых видах плаунов (Lycopodium).

Наличие в молекуле луцидулина группировки

легко создаваемой реакцией Манниха, однозначно подсказывает первое расчленение, дающее значительное упрощение структуры:

По существу, задача синтеза луцидулина сводится к задаче синтеза ТМ38. В структуре молекулы этого соединения видно определенное расположение карбонильной группы в кольце А по отношению к кольцу В, которое побуждает воспользоваться трансформом Робинсона. Тогда анализ ТМ38 будет выглядеть следующим образом.

Анализ 1

Соединение (35) содержит ретрон аннелирования по Робинсону, в соответствии с которым и проводим дальнейшие расчленения:

Таким образом, рассмотренный анализ ТМ38 привел к доступным соединениям:  эфиру кротоновой кислоты, ацетону и метилвинилкетону. Этот анализ позволяет спланировать построение скелета молекулы ТМ38, однако не дает возможности создать нужные стереосоотношения в молекуле. Для решения этой задачи следует руководствоваться другой стратегией, а именно базирующейся на стереохимии.

В основе структуры ТМ38 находится система цис-декалина, создавать которую можно, базируясь на таких мощных реакциях (см. табл.1), как реакция Дильса-Альдера и сигматропные перегруппировки, которые идут стереоселективно.

Рассмотрим остов молекулы ТМ(38) (36). Добавление двух кратных связей в структуру (36) формирует ретрон перегруппировки Коупа в (37), а соответствующий трансформ приводит к ретрону Дильса-Альдера в молекуле (38).

Анализ 2.

Полученное соединение (39) малопригодно в качестве диенофила в реакции Дильса-Альдера (отсутствует электроноакцепторная группа). Учитывая это, а также то, что остов (36) не содержит необходимых функциональных групп, модифицируем молекулу (37), введя в нее группы, легко превращаемые в карбонильные:

В этом случае остов (36) превращается в промежуточное (в синтезе ТМ38) соединение (40), анализ которого теперь очевиден.

Анализ 3

Конечно, в процессе синтеза вместо кетена в реакции Дильса-Альдера лучше использовать его синтетический эквивалент - a-хлоракрилонитрил. Диен (42) может быть получен [81] изомеризацией несопряженного диена – продукта восстановления анизола по Берчу:

На данном этапе синтеза характер задачи меняется. Теперь надо спланировать синтез ТМ38 из заданного соединения (40), подход к которому продиктован предшествующей стереохимической стратегией. По существу, необходимо видоизменить и переместить в соседнее положение функциональную группу в ТМ38. Наиболее рационально такой подход осуществить на базе создания кратной связи С=С между соседними положениями молекулы. Такая практика, кроме того, позволит контролировать стереохимию реакций за счет особенностей цис-декалиновой системы.

В молекуле (43) поднятое вверх шестичленное кольцо (А) создает стерические препятствия подходу реагента к С=С связи сверху (это хорошо видно на модели).

Теперь можно изобразить недостающую часть анализа ТМ38, базируя стратегию на функциональных группах и стереохимии.

Анализ 4

Использованному в анализе 4 трансформу Шапиро соответствует региоселективный метод создания наименее замещенной связи С=С реакцией Шапиро [82] через тозилгидразоны, например:

Эпоксидирование алкена (44) должно проходить с нужной нам стереоселективностью, благодаря описанным выше особенностям цис-декалиновой системы. Для использования трансформа эпоксидирования в анализе прежде необходимо защитить карбонильную группу, чтобы исключить конкурирующую реакцию Байера-Виллигера. Опубликованный синтез ( ± -луцидулина [83] соответствует проведенным нами анализам 2-4.

Синтез

Мостиковый кетон (41) был получен из анизола:

Присоединение изопропенилмагнийбромида к кетону (41) идет стереоселективно, так что изопропенильная группа преимущественно оказывается с менее стерически затрудненной стороны молекулы [85]:

При нагревании изомера (45) происходит [3,3]-сигматропная окси-перегруппировка Коупа, в результате которой возникает карбонильная группа и эфир енола, легко превращаемый в кеталь (46) [83, 85]:

Дальнейшие превращения также соответствуют проведенному выше анализу.

Считают [83], что образование ТМ38 происходит через промежуточный аминаль:

Последняя стадия в синтезе луцидулина - реакция Манниха кетона ТМ38.